2006年，还在读大学的王媛可，与黄明、王丽坤、李倩合作出演家庭伦理剧《河流如血》，在剧中饰演成熟稳重的张楠，而这也是她的首部影视剧作品；3月，出演李梅执导的现代军旅题材剧《光辉岁月》播出。

2007年，与贾一平、张峻宁、孙晶晶合作出演青春偶像剧《梦里花落知多少》，饰演性格活泼开朗，酒量惊人的闻婧。同年，出演张爱玲同名小说改编的现代爱情剧《倾世之恋》。2008年，与邓超、安以轩、刘竞合作出演古装武侠爱情剧《倚天屠龙记》，在剧中饰演张无忌的母亲殷素素，而这也是她首次尝试古装扮相。

2009年9月，与宁静、王志飞合作出演家庭伦理剧《爸妈都是老党员》；随后，出演古装传奇剧《李白》；同年，出演李京执导的军旅剧《我们队伍向太阳》。

2010年，在张汉杰执导的年代战争剧《兵临城下》中，饰演大军阀叶司令的女儿叶眉；9月，与吴秀波、左小青合作出演毛卫宁执导的民国情感剧《上海上海》，饰演长三书寓中的侍女梅倩；11月，出演李文岐执导的青春励志剧《兵团岁月》播出，饰演命运多堑的女孩叶晓帆。

2011年，与郭晓冬、姜武、李雪健合作主演民国谍战剧《誓言今生》，饰演回内地过苦日子的大小姐晏思杨；同年，搭档沙溢主演知青题材剧《我们的1977》，饰演上海“反革命”知青的林丽生。

2012年1月，与寇振海、蓝盈莹主演年代抗战剧《三十里铺》；6月，出演俞钟执导的都市女性励志话题剧《女人的颜色》播出，饰演为了“爱情”，宁愿牺牲自己，背叛朋友的姚倩倩；同年，王媛可担任女一号，搭档王雷主演年代抗战剧《战旗》，饰演作战勇猛的第九大队巾帼队长戴金花；随后，搭档罗晋主演都市情感剧《爱的相对论》，饰演出身于书香世家的乖巧女孩夏楠。

2013年，与林心如、袁弘、李佳航合作出演古装传奇剧《秀丽江山之长歌行》，饰演光武帝的皇后郭圣通。2014年，主演都市励志情感剧《第二次人生》，饰演坚强善良又漂亮的职场白领林舒；同年，与牟星、颖儿、杨童舒合作出演年代抗战剧《战火红颜》，饰演新四军战地医生叶百。

2015年，搭档王雨主演周小兵执导的民国商战剧《长江往事》，饰演川剧名角小花旦夏晓倩；同年，与凌潇肃、王丽云合作出演都市时尚偶像剧《菜鸟来袭》，在剧中饰演外企高管，在事业上是披荆斩棘，然而对待感情她却是一个痴情的女人梁小孟。

2016年，主演唐国强执导的古装历史剧《袁崇焕》，饰演对袁崇焕一片痴心的孙灵汐。2017年6月15日，与秦岚 、聂远、佘诗曼合作出演惠楷栋执导的清装宫廷剧《延禧攻略》在上海开机，在剧中饰演纯妃苏静好；12月，王媛可在山东拍摄民国传奇剧《大运河》。

2019年，主演周海军执导的主演当代励志剧《弯弯的大湾》；11月，与罗晋、李一桐合作出演古装爱情剧《鹤唳华亭》，饰演萧定权的母亲顾思卿。