2004年，与钟汉良、王艳、车仁表合作出演电视剧《四大名捕会京师》，饰演“冷血”一角；同年与刘诗诗、何家劲、何赛飞合作出演电视剧《月影风荷》，剧中蒋毅饰演夏亦寒。

2007年，参演丁晟导演的电影《硬汉》，片中蒋毅饰演一名干练的刑警，影片08年11月上映。

2009年，与陈松伶、刘恺威、姜华合作出演电视剧《单亲妈妈》，剧中蒋毅饰演江浩然。

2010年4月，由蒋毅、刘雪华、唐宁主演的电视剧《钻石豪门》在江苏卫视播出，剧中蒋毅扮演的富二代于崇伟。2011年2月，蒋毅与安以轩、杨怡、冯绍峰合作出演古装励志宫廷戏《后宫》；剧中蒋毅饰演皇帝朱见深；同年7月，蒋毅获得优酷影视盛典“电视剧最佳新锐男演员奖”；

2012年2月，与韩雪合作的都市情感剧《亲爱的回家》登陆湖南卫视，剧中饰演邵军；3月，蒋毅与胡杏儿、黄少祺、穆婷婷合作出演电视剧《金玉满堂》，剧中蒋毅饰演性格复杂的赵语天 ；4月，由蒋毅、刘恺威、戴娇倩主演的电视剧《烽火儿女情》在全国各地方台播出，剧中蒋毅饰演爱国青年苏志炜 ；同年，蒋毅主演电视剧《战旗》。

2013年3月，由蒋毅、谭耀文、李泰兰合作出演的电视剧《凤凰牡丹》在浙江卫视播出，剧中蒋毅饰演的卫王仲豪；9月，蒋毅与彭冠英、海陆、李泰合作出演的电视剧《因为爱情有多美》在湖南卫视金鹰独播剧场播出。

2014年，出演古装电视剧《美人私房菜》，饰演赵元卿。同年，出演滕华涛监制、滕文骥总导演、王为导演的现代都市剧《二胎时代》，饰演陆晓东 ，该剧于2015年8月14日在东方卫视播出。同年，参演电视剧《榆阳秋》，饰演男一号 “二虎”一角。

2015年出演东方魔幻史诗巨制《九州·海上牧云记》饰演硕风和叶的父亲硕风达。

2016年4月，在谍战剧《皮影》中饰演国民党谭言俊。同年9月，倾情加盟电视剧《养个孩子不容易》，饰演饰演一名铁路测绘员“马腾”。10月出演大型现代历史剧《楼外楼》，饰演洪家大少，洪家柱，该剧于2018年5月在央视一套首播。

2017年4月，参演中国首部时尚设计师写实现象大剧《亲爱的设计师》，饰演赵明远 ，该剧于2020年10月26日首播 。

2019年，参演电视剧《失恋疗养院》，饰演蒋总监。