2004年，参与拍摄了电影《曾克林出关》，在剧中饰演假小子 。该剧获得第24届中国金鸡奖最佳电影奖。

2005年，与刘佩琦、齐中旸、聂鑫、赵纯阳等主演电视剧《蓝狐》，在剧中饰演宁宁。同年，与陈小艺、张嘉译等主演的电视剧《生死劫》在中国播出，饰演沙小修。

2007年，主演的电视剧《谁在你背后》在中国播出，陶慧在剧中饰演女一号章涵，是一个青春亮丽、有着一副美丽歌喉的女歌手。同年，参与拍摄电视剧《双枪李向阳》，在剧中饰演牧野川子。

2009年，在管虎导演电视剧《外乡人》中饰演叶子，剧中素颜出演。让观众看到陶慧精彩细腻的表演。同年，参与拍摄电视剧《非亲姐妹》，在剧中饰演丁菲。

2010年7月8日，与孙大川、向勇等主演的电影《杨勇战鲁西》在中国上映。9月10日，参与拍摄的电影《玩酷青春》在中国上映。

2012年5月12日，与闫妮、耿乐等主演的电视剧《女子军魂》在中国首播，在剧中饰演王三妹，是中共红军妇女独立团一连连长，一个善骑射的女军人。同年，与柴浩、连奕名、周晓欧、景岗山等主演的电视剧《小城协警》出演女一号身怀绝技的小狐狸。

2013年6月14日，参与拍摄的电影《枕边有张脸》在中国上映，饰演刘灵。电影《给我一双慧眼》出演女一朱秀文，女大学生村官的成长之路。6月26日，与丁海峰、刘长纯、聂玫等主演的电视剧《烈火凤凰》在中国首播，出演女一号廉新凤，抗战时期的女版李云龙。

2014年9月30日，与徐峥、黄渤、马苏等主演的电影《心花路放》在中国上映，在剧中饰演女二号阿凡达，首次以短发及阿凡达COSPLAY形象出现在大荧幕，给观众留下深刻印象，并大获好评。

2015年周播栏目剧《相爱穿梭千年》中饰演许皇后，首次尝试古装造型。电影《无悔的心》，饰演女一苏秀颖。出演电影《GOOD OLD DAYS》女一静，该片荣获意大利卡尔皮获得第13届瑞吉欧亚洲电影节最佳电影奖（Italian Asian Film Festival）。

2016年，在都市情感大剧《北上广不相信眼泪》饰演女二号汪涵，与朱亚文、马伊琍首次合作，在剧中为朋友两肋插刀，诠释了一个百分百的中国好闺蜜，网友大赞“演技、身材同在线”。电影《夫妇何求》女一林夏天，首次尝试出演同性恋角色。电视剧《追婚记》 中出演女二号白芨，以女神形象示人，温婉动人、楚楚可怜。在电视剧《芈月传》中饰演虢美人。